| Descrizione
La sindrome di Prader Willi (abbreviato PWS: Prader Willi Syndrome) è una malattia genetica rara (colpisce 1 su 15.000-25.000 nati vivi), caratterizzata dall'alterazione del cromosoma 15. Prende il nome dai primi che la individuarono nel 1956: Andrea Prader, Heinrich Willi, Alexis Labhart, Andrew Ziegler, e Guido Fanconi in Svizzera. I disturbi si presentano dalla prima infanzia, e vanno via via alternandosi, dovuti principalmente a disturbi ormonali che causano una preoccupante obesità in adolescenza.
Eziologia
La Prader-Willi è la più comune tra le sindromi di microdelezione cromosomica. Avviene per due diverse cause accertate, entrambe di tipo genetico:
- Delezione da imprintingdelezione paterna
- Disomia uniparentale materna
Delezione da imprinting
Cos'è l'imprinting L'imprinting è un fenomeno fisiologico delle cellule somatiche. In una cellula somatica si hanno 46 cromosomi 'uguali' a due a due, quindi due copie di ogni gene, di cui ognuna proviene da un genitore. Per ogni gene abbiamo una copia proveniente dal padre e una dalla madre. Queste sono leggermente diverse tra di loro, come fenomeno del polimorfismo, ma codificano entrambe per la stessa proteina. Dato che della maggior parte dei geni è sufficiente una sola copia, avviene questo processo: l'imprinting silenzia uno dei due geni (viene compattato con metilazione in modo da non dare accesso alle proteine trascrizionali), e quello che viene attivamente trascritto è solo uno, che proviene a caso o dalla madre o dal padre. Questo fenomeno avviene nei primissimi tempi della formazione dello zigote, quindi tutte le cellule del corpo avranno lo stesso gene attivo.
Il caso patologico della PWS
Nella PWS il gene materno è silenziato perché sotto imprinting, mentre quello paterno è deleto. Il gene in questione è del cromosoma 15, nella regione 15q11-q13. In questa patologia viene quindi a mancare il contributo paterno, e si avranno una serie di disturbi derivati dalla mancanza della/e proteina/e da esso derivanti. La PWS è strettamente correlata con la Sindrome di Angelman (AS), che è causata da imprinting paterno e delezione del gene materno. I sintomi son molto diversi, e ci son degli studi a riguardo, per definire come la provenienza venga identificata e possa variare radicalmente.
Il locus 15q11-q13
Questo locus come abbiamo detto, contiene geni che vengon messi sotto imprinting specifico materno o paterno e del quale uno solo viene espresso. La regione deleta contiene le informazioni codificanti per la proteina umana necdin o necdina (NDNlocus), vicina alla regione centromerica della delezione, tra i due geni ZNF127 e SNRPN, entrambi sotto imprinting.
- La Necdina è una proteina nucleare che viene espressa solo da alcuni neuroni del cervello (SNC).
Pare (dagli studi tuttora in corso sui topi) che governi l'arresto permanente della crescita cellulare dopo il periodo embrionale mitotico, durante il periodo di assestamento neuronale. Nonostante le precedenti ricerche di mappaggio genetico della Necdina la individuassero nel cromosoma 7, si è dimostrato che l'espressione è limitata alla presenza dell'allele paterno nell'RNA del cervello neonatale. L'espressione non è riscontrata solo nel cervello, ma anche in altri tessuti, con però i maggiori livelli nella placenta e nel sistema nervoso centrale.
- NDN è espresso esclusivamente dall'allele paterno nei fibroblasti umani.
- Queste osservazioni portano a chiarire come la perdita dell'allele paterno possa dar luogo ai disordini neurologici degli individui con PWS
Aggiornamenti sulle ricerche
Recenti ricerche puntano a capire come la metilazione destingue gli alleli materni e paterni. I geni SNRPN , MKRN3 e NDN son stati individuati e studiati ed è risultato che siano espressi solo dall'allele ereditato dal padre. Quindi i pazienti con PWS mancano dei suddetti.
- SNRP è coinvolto nello splicing dell' pre-mRNA (trascritto primario);
- MKRN3 codifica per una proteina zinc finger;
- NDN (vedere sopra)
Tutti questi geni hanno un'isola CpG al 5', che non è metilata nell'allele paterno espresso, mentre viene metilata in quello sotto imprinting (materno). Una scoperta importante è che il segnale di imprinting per il gene SNRP inizia già nella gametogenesi maschile e femminile.
Disomia uniparentale
La seconda causa è detta disomia uniparietale cioè quando il cromosoma 15 non è più composto dalla parte materna più quella paterna ma bensì da 2 parti materne, perdendo di conseguenza tutto il patrimonio genetico di quello paterno mancante.
Analisi di laboratorio
L'analisi di laboratorio viene effettuata in caso di:
- Coppie che hanno un figlio con PWS o AS e ne aspettano un altro
- Sospetti durante la gestazione (vedere in Sintomi)
- Sintomi evidenti del neonato o del bambino
Da un campione di sangue, vengon messi in coltura i Linfociti, per poi essere analizzati tramite lisi cellulare in soluzione ipotonica e isolamento del DNA.
I tests di biologia molecolare si sono rivelati molto utili ai fini di una corretta diagnosi precoce e allo scopo di instaurare la terapia più adatta.
Test di metilazione
Viene effettuato un Southern Blot che consiste nell'ibridare il DNA del paziente (dopo trattamento con enzimi di restrizione) con DNA 'sonda' marcato nelle zone critiche da evidenziare. Se l'ibridazione ovvero l'appaiamento tra il DNA sonda e quello del paziente è pressoché perfetta, il paziente non è affetto; se invece presenta malappaiamenti, significa che nel paziente ci sono mutazioni geniche. Questa tecnica non distingue le varie mutazioni, ma è la tecnica preferita perché più economica di altre e permette di diagnosticare/escludere la PWS al 100%.
MSPCR
Metylation Specific PCR è una tecnica più specifica per il riconoscimento della PWS. L'imprinting è un compattamento di zone specifiche dovuto a metilazione delle citosine. Con questo test il DNA viene trattato con Bisolfito di Sodio, che muta solo le citosine non metilate in uracile. Un ciclo di PCR (duplicazione selettiva di frammenti di DNA), con primer che distinguono in metilati e non.
FISH
Ibridazione fluorescente in situ (Fluorescent In Situ Hybridization o FISH): permette di esaminare esattamente il sito compromesso per localizzazione e fluorescenza individuabile direttamente al microscopio elettronico.
Sintomatologia
I nati con questa sindrome presentano da subito una ipotonia marcata che va via via scomparendo con l'età adolescenziale. Successivamente, dai due ai sei anni, questi bambini possono sviluppare un appetito insaziabile dovuto ad una disfunzione dell'ipotalamo che li accompagnerà per tutta la loro vita. Alcuni di loro presentano un ritardo mentale che può essere lieve o grave a seconda dell'individuo, ipogonadismo, strabismo, mani e piedi piccoli. L'iperfagia però è il problema più grave; infatti, se non controllata con un regime di dieta ferrea, può portare ad un obesità eccessiva con tutti i problemi che da essa ne derivano (vascolari, diabete ecc.) fino a comprometterne la salute del soggetto stesso. I bambini PW vengono aiutati con la somministrazione dell'ormone GH della crescita che fa in modo di dare più vitalità, di farli crescere in maniera corretta e di limitare le loro disfunzioni metaboliche che li spingono ad aumentare di peso più facilmente rispetto ai soggetti sani.
Sintomi generali
Sintomi descritti da Prader e aa. nel 1956:
- diminuita attività fetale
- grave ipotonia infantile
- problemi alimentari nell’infanzia
- ipogonadismo ipogenitalismo
- ritardata età ossea e bassa statura
- mani e piedi piccoli
- ritardo mentale di medio grado
- facies caratteristica
- obesità (Ia infanzia)
- problemi comportamentali (adolescenza)
- tendenza a sviluppare diabete (adolescenza)
Sintomi maggiori
- Ipotonia centrale neonatale e infantile con suzione debole che migliora con l’età.
- Problemi alimentari nella Ia infanzia, scarso accrescimento ponderale.
- Obesità centrale dopo l’anno ma prima dei 6 anni di età.
- Tratti somatici caratteristici: dolicocefalia nell’infanzia, diametro bifrontale ristretto, occhi a mandorla, bocca piccola con labbro sup. sottile, angoli della bocca rivolti verso il basso (almeno 3 segni)
- Ipogonadismo
- Ritardato sviluppo psicomotorio prima dei 6 anni di età;
- ritardo mentale da lieve a medio o disturbi dell’apprendimento in bambini di età maggiore.
- Iperfagia/furto del cibo/ossessione per il cibo.
- Anomalie citogenetiche o molecolari all’analisi della regione 15q11-q13.
Sintomi minori • Riduzione dei movimenti fetali, pianto debole nel lattante progressivamente risolventesi
- Caratteristiche comportamentali: accessi di collera, violente escandescenze e comportamento ossessivo-compulsivo
- Disturbi del sonno e apnee durante il sonno
- Bassa statura
- Ipopigmentazione
- Mani piccole (<25° cent.) e/o piedi piccoli (<10° cent.)
- Mani strette con margine ulnare rettilineo
- Anomalie oculari (esotropia, miopia)
- Saliva densa e vischiosa con croste agli angoli della bocca
- difetti nell’articolazione del linguaggio
- Lesioni cutanee da grattamento (skin picking)
Particolari aggiuntivi • Elevata soglia del dolore
- diminuito riflesso del vomito
- Alterazioni della termoregolazione nella 1a infanzia o alterata sensibilità alla temperatura nella 2a infanzia
- Scoliosi e/o cifosi
- Adrenarca precoce
- Osteoporosi
- Abilità nei giochi di pazienza (puzzle)
- Normali indagini neuromuscolari
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