| La sclerosi laterale amiotrofica, chiamata SLA, o anche morbo di Lou Gehrig, (dal nome del giocatore statunitense di baseball che fu la prima vittima accertata di questa patologia), malattia di Charcot o malattia dei motoneuroni, è una malattia degenerativa e progressiva del sistema nervoso che colpisce selettivamente i cosiddetti neuroni di moto (motoneuroni), sia centrali - 1° motoneurone a livello della corteccia cerebrale, sia periferici - 2° motoneurone, a livello del tronco encefalico e del midollo spinale. Fu descritta per la prima volta nel 1860 dal neurologo francese Jean-Martin Charcot, ed attualmente le sue cause sono ancora ignote.
Introduzione
L'etimologia della definizione sclerosi laterale amiotrofica chiarisce le caratteristiche della malattia: la parola amiotrofico è composta da tre termini greci, che sono a (corrispondente alla negazione), mio ("muscolo"), trofico ("nutrimento"), quindi significa che i muscoli del malato si atrofizzano per un nutrimento insufficiente; l'aggettivo laterale si riferisce alla zona del midollo spinale che ospita le cellule morenti; lentamente questa zona colpita dal morbo tende a indurirsi ed ecco spiegato l'utilizzo di sclerosi che significa "indurimento".
Il paziente affetto da SLA perde progressivamente i motoneuroni centrali e periferici, con un decorso del tutto imprevedibile e differente da soggetto a soggetto, con esiti disastrosi per la qualità di vita oltre che sulla sua sopravvivenza.
Le conseguenze di questa malattia sono la perdita progressiva e irreversibile della normale capacità di deglutizione (disfagia), dell'articolazione della parola (disartria) e del controllo dei muscoli scheletrici, con una paralisi che può avere un'estensione variabile, fino alla compromissione dei muscoli respiratori, alla necessità di ventilazione assistita e quindi alla morte. La SLA non altera le funzioni cognitive, sensoriali, sessuali e sfinteriali del malato.
Incidenza
La SLA è una patologia rara (incidenza: 1-3 casi ogni 100.000 individui all'anno), sporadica nella quasi totalità dei casi (le forme familiari sono circa il 5% del totale), a eziopatogenesi sconosciuta (cioè le cause sono del tutto ignote). Nel mondo del calcio, la SLA ha colpito 51 giocatori, portandone alla morte 39 su 30mila . Verosimilmente si tratta di una malattia ad origine multifattoriale. Attualmente le ipotesi più accreditate per spiegare la degenerazione neuronale sono due: un danno di tipo eccitotossico, dovuto ad un eccesso di Glutammato, e un danno di tipo ossidativo, dovuto ad uno squilibrio tra sostanze ossidanti e sostanze riducenti nel microambiente che circonda i motoneuroni colpiti.
Sintomi
L'inizio della SLA può essere così subdolo che i sintomi vengono spesso trascurati. I sintomi iniziali includono brevi contrazioni (mioclonie), crampi oppure una certa rigidità dei muscoli; debolezza dei muscoli che influisce sul funzionamento di un braccio o di una gamba; e/o voce indistinta o tono nasale. Questi disturbi generali si sviluppano in forme di debolezza più evidente o atrofia che possono portare il medico a sospettare una forma di SLA.
Debolezza agli arti, crampi, problemi nel parlare distintamente
Le parti del corpo interessate dai sintomi iniziali della SLA dipendono da quali muscoli nel corpo vengono danneggiati per primi. Circa il 75% delle persone sperimenta la SLA con "esordio all'arto". In alcuni di questi casi, i sintomi inizialmente si risentono su una delle gambe ed i pazienti ne divengono consapevoli quando camminano o corrono, oppure perché notano che inciampano più spesso. Altri pazienti con l'esordio all'arto sperimentano gli effetti della malattia su una mano o su un braccio, dato che essi hanno difficoltà ad eseguire compiti semplici che richiedono destrezza manuale, come abbottonare una camicia, scrivere o girare una chiave in una serratura.
Esordio bulbare
Circa il 25% dei casi di SLA sono ad "inizio bulbare". Questi pazienti all'inizio notano difficoltà nell' articolare la parola e le frasi (disartria), sino ad arrivare alla perdita della comunicazione verbale (anartria). Può anche essere presente un problema di motilità delle corde vocali che determina a volte disfonia. Può essere presente una crescente difficoltà ad deglutire liquidi, solidi o entrambi (disfagia). La lingua può presentarsi atrofica, e con fascicolazioni in seguito all' interessamento del XII nervo cranico (nervo ipoglosso). Spesso è presente una facile stancabilità dei muscoli della masticazione (EUS), che insieme alla disfagia è spesso responsabile di dimagrimento e malnutrizione (si rende quindi necessaria un intervento per impianto PEG) Indipendentemente da quale sia la parte del corpo interessata per prima dalla malattia, la debolezza e l'atrofia muscolare si estendono ad altre parti del corpo, con il progredire della malattia. I pazienti hanno problemi crescenti per spostarsi, per deglutire (disfagia), e nel parlare o nel formare le parole (disartria). Segni del coinvolgimento del primo motoneurone includono il progressivo irrigidimento dei muscoli (spasticità) e la presenza di riflessi esagerati (iperreflessia) o di riflessi patologici (alluci muti, segno di Hoffmann, segno di Babinski). Segni di danno del secondo motoneurone sono la presenza di ipo-atrofia dei muscoli da questo innervati, fascicolazioni (guizzi muscolari percepibili sotto cute), crampi muscolari, riduzione del tono muscolare e dei riflessi osteotendinei.
Presenza del segno di Babinski
Un riflesso anomalo noto in medicina come segno di Babinski (che consiste nell'estensione in alto dell'alluce del piede, e lo "sventagliamento" all'infuori delle altre dita, quando la pianta del piede viene stimolata, ad esempio graffiandola con una matita) è un altro indicatore di danno al primo motoneurone. Sintomi della degenerazione del neurone motore inferiore includono debolezza ed atrofia muscolare, crampi muscolari e fugaci strattoni muscolari che si possono vedere sotto la pelle (fascicolazione). Circa il 15–45% dei pazienti sperimenta il cosiddetto "effetto pseudobulbare", conosciuta anche come "labilità emotiva", che consiste in attacchi di riso incontrollabile oppure pianto.
Per essere diagnosticati come affetti da SLA, i pazienti devono avere segni e sintomi di danno sia al motoneurone superiore che a quello inferiore, che non possa essere attribuito ad altre cause.
Anche se la sequenza di comparsa dei sintomi emergenti e la velocità di progressione della malattia variano da persona a persona, quasi sempre, alla fine i pazienti non saranno in grado di stare in piedi o di camminare, uscire o entrare dal letto da soli, utilizzare le loro mani e le loro braccia. Le difficoltà a inghiottire e masticare danneggiano la capacità del paziente a mangiare normalmente ed aumentano il rischio di soffocamento. Mantenere il proprio peso allora diventerà un problema. Perché di solito la malattia può non interessare le capacità cognitive, ma i pazienti sono consapevoli della loro progressiva perdita di funzionalità e possono divenire ansiosi e depressi.
Demenza fronto-temporale in una piccolissima percentuale di pazienti
Una piccola percentuale di pazienti va incontro allo sviluppo di demenza frontotemporale, caratterizzata da profondi cambi della personalità; questo è più comune tra quelli con una storia familiare di demenza. Una percentuale maggiore di pazienti sperimenta problemi con la generazione di parole, con l'attenzione o con i processi decisionali. La funzione cognitiva può essere interessata come parte del processo patologico oppure potrebbe essere collegata all'insufficienza della respirazione notturna (ipoventilazione notturna). I professionisti dell'assistenza sanitaria devono spiegare ai pazienti il corso della malattia e descrivere le opzioni di trattamento disponibili in modo che i pazienti possano prendere decisioni informate studiate in anticipo.
Sostegno con la ventilazione meccanica a pressione positiva "Bilevel"
Via via che il diaframma ed i muscoli intercostali si indeboliscono, la capacità vitale e la pressione inspiratoria forzata diminuiscono. Nell'inizio bulbare della SLA, questo può accadere prima che si verifichi la debolezza di un arto in modo significativo ed evidente. La ventilazione CPAP oppure quella a pressione positiva Bilevel (a cui frequentemente ci si riferisce con l'acronimo BiPAP) è frequentemente utilizzata per sostenere la respirazione, inizialmente soltanto di notte, e con l'aggravarsi della malattia anche di giorno. E consigliabile che prima che la terapia con BiPAP diventi insufficiente, i pazienti (con l'eventuale aiuto della sua famiglia) decidano se farsi praticare una tracheotomia ed attraverso d'essa la ventilazione meccanica a lungo termine. Una parte dei pazienti non accetta questa pratica ed invece scelgono cure palliative in una unità per lungo degenti: la maggior parte delle persone con SLA muoiono in seguito ad insufficienza polmonare o all'insorgere di polmonite, e non direttamente per la malattia.
Nessun danno all'intelligenza e personalità del paziente (se non collaterale)
La SLA influisce in modo predominante sui neuroni motori e nella maggioranza dei casi la malattia non danneggia la mente, la personalità, l'intelligenza o la memoria del paziente. Né influisce sulla capacità di una persona di vedere, odorare, gustare, sentire o percepire sensazioni tattili. Il controllo dei muscoli oculari è la funzione più conservata, benché alcuni pazienti con una durata estremamente lunga di malattia (più di 20 anni) possono perdere anche il controllo degli occhi. A differenza della sclerosi multipla, nella SLA il controllo degli sfinteri urinari ed intestinali è di solito conservato, sebbene in seguito alla forzosa immobilità ed ai cambiamenti dietetici, i problemi intestinali come la stitichezza possono richiedere una intensa gestione medicale.
Diagnosi
Nessun test può fornire una diagnosi definitiva di SLA, benché la presenza di segni di danno ai motoneuroni superiore ed inferiori in un singolo arto è fortemente indicativa. Invece, la diagnosi di SLA è basata principalmente sui sintomi e sui segni che il medico osserva nel paziente e da una serie di test che servono per escludere altre malattie. I medici esaminano la storia medica completa del paziente e di solito conducono esami neurologici a intervalli regolari per valutare se sintomi come la debolezza muscolare, l' atrofia di muscoli, la iperreflessia e la spasticità stiano diventando progressivamente peggiori.
Elettromiografia (EMG)
Dal momento che i sintomi della SLA possono essere simili a quelli di una larga varietà di altre malattie o disordini più trattabili, devono essere condotti test appropriati per escludere la possibilità di altre condizioni. Una di queste prove è l'elettromiografia (EMG), una tecnica di registrazione speciale che rileva l'attività elettrica provocata o spontanea nei muscoli. Alcuni dati che si ricavano dalla EMG possono sostenere la diagnosi di SLA. Un'altra prova comune misura la velocità di conduzione del nervo (NCV). Le anomalie specifiche nei risultati NCV possono suggerire, ad esempio, che il paziente abbia piuttosto una forma di neuropatia periferica (danno ai nervi periferici) o uno miopatia (malattia dei muscoli) piuttosto che la SLA.
Per studiare l'entità delle lesioni il neurologo può richiedere una risonanza magnetica (MRI), una procedura non invasiva che utilizza un campo magnetico e onde radio per ricostruire al computer immagini tridimensionali dettagliate del cervello e del midollo spinale. Anche se le scansioni MRI sono spesso normali nei pazienti affetti da SLA, possono rivelare la presenza di altri problemi che possono essere causa di sintomi analoghi, come un tumore del midollo spinale, la sclerosi multipla, l'ernia di un disco intervertebrale nella zona cervicale, la siringomielia, o la spondilosi cervicale.
Diagnosi differenziale con le miopatie
Basandosi sui sintomi dei pazienti ed i dati provenienti dall'esame e da questi test, il medico curante può richiedere ulteriori esami su campioni di sangue ed urine, per eliminare la possibilità di altre malattie così come esami di laboratorio di "routine". In alcuni casi, ad esempio, se un medico sospetta che il paziente possa avere una miopatia piuttosto che una SLA, può allora richiedere una biopsia muscolare per riscontrare eventuali malattie atrofiche, degenerative o infiammatorie.
Diagnosi differenziale con malattie infettive
Malattie infettive come quelle causate dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus della leucemia a cellule T (HTLV), la malattia di Lyme, la sifilide e la encefalite da zecche ] possono in alcuni casi causare sintomi simili alla SLA.
Affezioni neurologiche come la sclerosi multipla, la sindrome post-postmielitica, la neuropatia motoria multifocale, e l' atrofia muscolare spinale possono mimare certi aspetti della malattia nota come SLA e devono essere considerate come alternative diagnostiche dai medici che tentano di porre una diagnosi. Ci sono casi documentati di pazienti che presentano sintomi simili alla SLA, con un titolo anticorpale positivo alla Borreliosi di Lyme, che rispondono (all'inizio aggravandosi per la reazione di Herxheimer e successivamente migliorando), a protratte terapie antibiotiche con claritromicina, doxiciclina o ceftriaxone.
Dal momento che la prognosi e la terapia variano enormemente nel caso delle summenzionate diagnosi, e dal momento che esiste una certa varietà di malattie o disordini che possono rassomigliare alla SLA nelle sue prime fasi, i pazienti giustamente dovrebbero cercare una seconda opinione neurologica dopo la diagnosi di SLA.
Dal 2006 sono disponibili sperimentalmente marcatori biologici per la diagnosi
Recentemente ricercatori della Mount Sinai School of Medicine hanno identificato tre proteine che si trovano a concentrazioni significativamente inferiori rispetto a quelle nei pazienti sani nel liquor cefalorachidiano di pazienti affetti da SLA. La misura dei livelli nel CSF di queste tre proteine si è rivelata un indice accurato al 95% per la diagnosi di SLA. Questi sono i primi marcatori biologici disponibili per la diagnosi di questa malattia e potrebbero essere i primi strumenti per poter confermare la diagnosi di SLA .
Con le procedure diagnostiche attuali, il tempo medio che trascorre dall'insorgenza dei sintomi alla diagnosi è di circa 12 mesi. Marcatori diagnostici migliori potrebbero aiutare a fare una diagnosi ancora più precoce, permettendo ai pazienti di ricevere la terapia più tempestivamente, anche di anni.
Eziologia
Fondamentalmente, la causa della SLA è ignota. Un importante passo avanti verso una risposta della questione avvenne nel 1993, quando alcuni scienziati scoprirono che mutazioni nel gene che produce la superossido dismutasi Cu/Zn (nota anche come enzima SOD1) erano associate con alcuni casi di SLA familiare (~20%). Questo enzima è un potente antiossidante che protegge il corpo dai danni causati dal superossido, un radicale libero tossico.
I radicali liberi sono molecole altamente reattive prodotte dalle cellule nel corso del loro normale metabolismo. I radicali liberi possono allora accumularsi e causare danno al DNA ed alle proteine presenti nelle cellule. Anche se non è ancora chiaro come la mutazione del gene SOD1 porti alla degenerazione del motoneurone, i ricercatori hanno ipotizzato che un accumulo di radicali liberi possa risultare da un funzionamento difettoso di questo gene. La ricerca più attuale, indica che la morte del motoneurone non è probabilmente un risultato della perdita o della compromissione della attività della dismutasi, suggerendo che la SOD1 mutante induca tossicità in qualche altro modo.
Gli studi con topi transgenici hanno portato ad una serie di teorie circa il ruolo della SOD1 nella sclerosi laterale amiotrofica familiare per il mutante SOD1. I topi completamente privi del gene SOD1 non sviluppano abitualmente SLA, anche se manifestano un'accelerazione dell'atrofia, in rapporto all'età del muscolo (sarcopenia) e una ridotta durata di vita (vedere l'articolo sopra dismutasi del superossido. Inoltre, l'aggregazione di proteine è risultata essere una caratteristica patologica comune sia alla SLA familiare che sporadica. Interessante, nei topi con mutante SOD1, aggregati (accumuli di proteina malpiegata) del mutante SOD1 sono stati trovati soltanto in tessuti malati e maggiori quantità sono state rilevate durante la degenerazione del motoneurone. Si suppone che l'accumulazione aggregata del mutante SOD1 svolga un ruolo nell'interruzione delle funzioni cellulari danneggiando mitocondri, proteasomi, piegatura della proteina , o altre proteine.Boillée S, Vande Velde C, Cleveland D (2006). ALS: malattia dei motoneuroni e i loro vicini non neuronali. Neuron 52 (1): 39-59. PMID 17015226. Qualsiasi interruzione, se provata, darebbe credibilità significativa alla teoria che i complessi sono coinvolti nella tossicità del mutante SOD1.
Altri studi si sono focalizzati sul ruolo del glutammato nella degenerazione del motoneurone. L'amminoacido noto come acido glutammico è uno dei messaggeri chimici, noti col nome di neurotrasmettitore nel cervello. Gli scienziati hanno scoperto, che rispetto alla popolazione sana, i pazienti con SLA hanno livelli più alti di glutammato nel plasma sanguineo e nel fluido cerebro-spinale. Studi di laboratorio hanno dimostrato che i neuroni cominciano a morire progressivamente quando vengono esposti per lunghi periodi a quantità eccessive di glutammato (eccitotossicità). Adesso, gli scienziati stanno cercando di capire che meccanismi portano alla produzione di una eccessiva quantità di glutammato nel liquor cefalorachidiano e di come questo squilibro possa contribuire allo sviluppo della SLA. Un difetto nella ricaptazione del glutammato da parte delle cellule cerebrali di supporto note come astrociti che non lo sequestrano dal fluido extracellulare che circonda i neuroni è stato proposto come una causa possibile della neurodegenerazione mediata da glutammato. Le risposte autoimmuni che occorrono quando il sistema immunitario attacca cellule normali sono state suggerite come una causa possibile per degenerazione del motoneurone in SLA. Alcuni scienziati teorizzano che gli anticorpi possono alterare direttamente o indirettamente la funzione dei motoneuroni, interferendo con la trasmissione dei segnali fra il cervello ed i muscoli.
Nella ricerca della causa di SLA, i ricercatori inoltre hanno studiato i fattori ambientali quale esposizione agli agenti tossici o contagiosi. Un'altra ricerca ha esaminato il ruolo possibile di una mancanza dietetica o di un trauma ed una ricerca ha esaminato la possibilità di una mutazione genetica della spora tetanica a seguito di raggiX ripetutamente operanti sulle cellule dopo fratture ossee (tesionline, Sla ipotesi alternative, d'aleo 2006) con manifestazioni cliniche proprie della SLA. Tuttavia, ora come ora, è una prova insufficiente per implicare questi fattori come cause di SLA. Una ricerca futura potrebbe, poi, indicare che molti fattori, compreso un predisposizione genetica, siano coinvolti nello sviluppo di SLA.
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