"SINDROME DI MARFAN"

Che cosa è la sindrome di Marfan?

La sindrome di Marfan è una condizione medica, classificata come un disturbo ereditario del tessuto connettivo che in primo luogo colpisce le ossa ed i legamenti (sistema scheletrico), gli occhi (sistema oculare), il cuore ed i vasi sanguigni (sistema cardiovascolare), i polmoni. Il nome deriva dal pediatra francese, Antoine Marfan che descrisse nel 1896 una bambina di 5 anni i cui arti, dita e piedi erano lunghi e sottili, il cui sviluppo muscolare era povero e la spina dorsale era curvata in modo anormale. Altri scienziati descrissero pazienti che oltre a similari mutazioni nello scheletro, avevano anche anormalità in diverse parti del corpo. Come forma di semplificazione medica, il nome Marfan divenne comunemente usato per fare riferimento ad individui che sono stati, o hanno pensato di essere affetti da questa condizione. Il termine "sindrome" si riferisce al fatto che questo gruppo di segni e modificazioni fisiche compaiono insieme abbastanza spesso da permettere agli scienziati di riconoscerne la presenza. E' importante nella comprensione della natura e delle cause di una sindrome riuscire a prevederne il corso negli individui colpiti ed individuarne le forme di trattamento. Vi sono più di cento difetti ereditari del connettivo che possono far ricordare da vicino la sindrome di Marfan.
Vengono definiti "ereditari" poiché tutti hanno le loro basi in un errore genetico (mutazione) e, poiché i parenti hanno geni in comune, queste condizioni possono colpire più di una persona in una famiglia. Il tessuto connettivo può essere considerato come un tessuto di supporto degli organi e del corpo in generale. Alcune componenti del tessuto connettivo si comportano come una colla, altri come una impalcatura ed altri permettono l' espansione e la contrazione elastica.

QUALI SONO LE CARATTERISTICHE SCHELETRICHE?

Le ossa e i legamenti vengono colpiti in molte e diverse maniere. Un individuo affetto sarà alto, magro e dalle articolazioni sciolte e flessibili. Braccia, gambe e dita possono essere sproporzionatamente lunghe in confronto al tronco. La flessibilità si estende ai piedi che spesso sono piatti. La curvatura spinale è diffusa e può divenire abbastanza seria se non trattata. Le ossa del torace possono o avere una protuberanza (detta comunemente torace carenato - il termine medico è pectus carinatum) o incavato (pectus incavatum) dovuto ad un sovrasviluppo delle costole. Il palato è generalmente molto arcuato ed i denti sono storti.
Il volto può apparire lungo e stretto in confronto con la forma generale del corpo. 1 bambini hanno spesso uno sguardo profondo e sembrano più grandi rispetto al loro fratelli e sorelle della stessa età non affetti.

ANORMALITÀ DENTALI

il palato stretto e la relativa piccolezza della mandibola portano i denti storti. Tutti i bambini con sindrome di Marfan hanno bisogno di attente cure mediche dentistiche e un esame precoce previene lo sviluppo dell'allineamento errato e delle mal occlusioni.

I pazienti con Sindrome di Marfan sono a rischio per quanto riguarda le endocarditi batteriche e devono disporre di un trattamento antibiotico profilattico per tutte quelle procedure dentistiche che possano implicare del sanguinamento. Se fosse necessaria un'anestesia generale è consigliabile l'intervento di un anestesista professionista poichè l'intubazione potrebbe risultare difficoltosa a causa del palato alto, dimensioni anormali della mandibola e limitata estensibilità del collo.

COME VENGONO COLPITI GLI OCCHI?

Il cristallino dell'occhio è fuori centro o dislocato (ectopia lentis) in circa il 75% delle persone con sindrome di Marfan. I cristallini sono segnatamente fuori centro o possono essere così nascostamente dislocati che un oculista può sbagliare nell'individuare la dislocazione se non utilizza dei colliri per dilatare le pupille. La dislocazione dei cristallini capita con relativamente poche altre condizioni ed è per questo un importante segnale che la sindrome di Marfan è presente. Generalmente la dislocazione del cristallino appare sin dalla più tenera età e se tale fenomeno non insorge entro gli 11 anni, oltre tale età sembra non possa verificarsi.
Il più comune problema degli occhi resta la miopia. L' indebolimento della vista può essere blando o abbastanza grave ed indipendente dalla presenza di dislocamento del cristallino. Buchi o lacerazioni nella parte interna dell'occhio (distacco di retina) non capitano frequentemente.

QUALI SONO LE CARATTERISTICHE RELATIVE AL SISTEMA CARDIOVASCOLARE?

Il cuore ed i vasi sanguigni sono colpiti in quasi tutte le persone, giovani o anziani
colpiti da sindrome di Marfan. Innanzitutto le valvole cardiache, quelle sottili membrane che permettono al sangue di fluire nella direzione appropriata, hanno una composizione anormale ed una dimensione anomala in molti casi.
In particolare le due membrane della valvola mitralica sono troppo grandi per quello che devono coprire: il risultato è che le membrane fluttuano all'indietro quando la camera di pompaggio del cuore (il ventricolo sinistro) si contrae. Questo movimento anormale è chiamato prolasso della valvola mitralica e si riscontra nel 75% delle persone affette da sindrome di Marfan. In molte persone con un prolasso, la valvola mitralica fa un "click" quando si muove all'indietro. un suono che si ascolta attraverso lo stetoscopio. Occasionalmente il prolasso può essere individuato solo tramite test, chiamato ecocardiografia, nel quale si ottiene un'immagine di come si muovono le valvole tramite ultrasuoni indolori.
Altri test diagnostici comprendono il RMN(Risonanza Magnetica) ed il C-T Scan (Tomografia Computerizzata). Molti prolassi della valvola mitralica non implicano delle perdite. In circa un terzo dei casi. comunque, il sangue fluisce all'indietro attraverso la valvola e provoca un mormorio tipico di tipo particolare che un medico può facilmente riconoscere.
Per molte persone con una perdita della valvola mitralica (regurgitazione della valvola mitralica) non si sviluppano altri sintomi ed il cuore recupera abbastanza bene; se la perdita rimane contenuta non si richiede un particolare trattamento. Circa il 10% degli individui con regurgitazione mitralica nella sindrome di Marfan hanno sviluppi del problema e si acuiscono i sintomi come mancanza di respiro durante gli esercizi ma anche a riposo, una rapida o irregolare pulsazione (palpitazioni) o estremo affaticamento. Le palpitazioni,. sebbene possano creare preoccupazioni e fastidio, generalmente non rappresentano un problema serio e si possono controllare con dei farmaci.
Il muscolo cardiaco ed i vasi che riforniscono il cuore di sangue (arterie coronariche) raramente sviluppano problemi direttamente connessi alla sindrome di Marfan anche se il muscolo può soffrire dei danni come risultato delle perdite valvolari. D'altro canto le persone con sindrome di Marfan hanno lo stesso rischio di chiunque altro ad incorrere nell'indurimento delle arterie (arteriosclerosi) e pressione alta, problemi che spesso causano malattie cardiache. I vasi sanguigni comprendono le arterie, le vene e i piccoli capillari. Nella sindrome di Marfan, innanzitutto la più grande arteria, l'aorta. viene colpita. L'aorta parte direttamente dall'uscita del ventricolo sinistro: tutto il sangue pompato dal cuore deve innanzitutto passare per l'aorta. Dopo aver lasciato il cuore, l'aorta si divide in grandi vasi che portano sangue ricco di ossigeno all'intero organismo. Una valvola. la valvola aortica, si trova fra il ventricolo sinistro e l'aorta e lavora per mantenere il sangue, una volta pompato nell'aorta, fuori dal cuore.
Le pareti dell'aorta si compongono di 3 parti; una sottile interna (intima), una dura elastica nel mezzo (media) ed una esterna (adventitia). Nella sindrome di Marfan la media è più debole del normale. Anno dopo anno, dato che le pareti aortiche affrontano cambiamenti costanti generati dallo stress provocato dal battito cardiaco, la parete, particolarmente da due fino a quattro pollici sopra la valvola aortica (Fistola di Valsalva) gradualmente si strappa. In questa regione il diametro dell'aorta. di solito circa un pollice e mezzo (3.7 cm) nell'adulto, si allarc,a; quando l'allargamento raggiunge una dimensione eccessiva (forse circa 2 pollici, 5 cm) i medici parlano allora di questa regione dilatata come aneurisma.
Siccome l'aorta si allarga, possono accadere due cose. Primo, le membrane della valvola aortica si sfilacciano e finiscono con l'ostruire completamente l'aorta. Questo significa che durante i battiti dei cuore. il sangue fluisce all'indietro di nuovo verso il cuore provocando uno sforzo al ventricolo sinistro per pompare sangue. Se non si interviene, il cuore può seriamente danneggiarsi e raggiungere la condizione denominata "crollo cardiaco". A questo punto l'individuo può accusare gli stessi sintomi di colui il quale presenta gravi regurgitazioni mitraliche e, in più, sviluppare dolori al torace o svenimenti.
Secondo, se non si interviene con uno specifico trattamento, la radice aortica si allarga progressivamente e puo provocare una lacerazione nella parete. Questa lacerazione può procedere all'indietro attraverso la parte mediana dell'aorta, un processo denominato "dissezione", che può essere associata a svenimenti e forti dolori al torace o alla schiena.
Eventualmente, sul fondo del secondo canale anormale, si viene a formare una seconda lacerazione, sia verso l'interno, permettendo al sangue di rientrare nell'aorta oppure verso l'esterno provocando una rottura ed una emorragia toracica.
La parte iniziale dell'aorta si allarga con lo stesso grado in quasi tutti gli affetti da sindrome di Marfan. L'eco cardiogramma è il metodo più semplice per accertare e misurare l'aorta in questa regione. Questo allargamento di solito inizia presto nel corso della vita ed è accertabile applicando l'ecocardiografia sin dall'infanzia. In passato, molte persone affette soffrivano di gravi complicazioni cardiache. 0ggi sono disponibili metodologie per la prevenzione di questi problemi prima che più gravi complicazioni soggiungano.

ATTIVITÀ FISICHE

Tutti i pazienti con la sindrome di Marfan dovrebbero evitare di sollevare oggetti pesanti, esercizi isometrici (forza contro una resistenza inamovibile) ed esercizi alla massima capacità per periodi prolungati a causa della crescente pressione sull'aorta prodotta dalla vigorosa azione cardiaca. Devono essere preferiti gli sport individuale piuttosto che quelli competitivi in modo che il paziente si possa fermare quando si sente stanco. Poichè la parete aortica è più delicata dei normale, gli sport di contatto come rugby e pallacanestro (se giocata come sport di contatto) devono essere evitati. Queste linee guida spesso rappresentano l'aspetto più difficile da gestire, particolarmente nelle persone più giovani e per coloro abituati a lavori o attività fisiche pesanti. Talvolta, cambiamenti drastici nello stile di vite devono essere intrapresi nell'interesse del paziente per proteggergli la salute. E' di gran lunga più facile indirizzare l'interesse di un bambino verso attività che non richiedono un vigoroso impegno fisico (per es. il nuoto. il ciclismo, suonare uno strumento musicale) rispetto a dire ad una persona più grande che la pallacanestro o la corsa su lunga distanza devono essere abbandonate. D'altro canto pochi ragazzi necessitano di restrizioni relativamente alle loro attività e giochi quotidiani. E' sempre meglio discutere le attività fisiche con il dottore.

SONO COINVOLTI I POLMONI?

I polmoni possono essere colpiti in molti modi: il tessuto connettivo è fondamentale per garantire stabilità ed elasticità al sottili sacchi di aria nei polmoni. Quasi tutti quelli con sindrome di Marfan hanno accusato una diminuzione di elasticità paragonati a persone dello stesso sesso, età e storia di fumo. Questo fatto raramente può creare problemi degni di nota. Collassi spontanei del polmone (pneumotorace) capitano a 1 persona su 20 o circa 50 volte la quota della popolazione generale. Attività che comportano improvvisi cambi della pressione
atmosferica come le immersioni in profondità sono altamente sconsigliate. I maschi sono più spesso colpiti delle femmine e il pneumotorace si può riverificare o addirittura colpire entrambi i polmoni. Il periodo più comune di apparizione di questa complicazione è la tarda adolescenza. I sintomi sono una sensazione di mancanza di respiro e spesso dolori al petto che possono essere acuti o sordi e può cambiare a secondo della respirazione. Questo è un problema che richiede sempre un pronto intervento in ospedale ma raramente rappresenta una minaccia per la vita. Pneumotoraci ricorrenti possono essere trattati chirurgicamente per prevenire ulteriori episodi.
Alcuni indizi segnalano una marcata propensione all'enfisema. Pazienti con sindrome
di Marfan possono sviluppare problemi d'enfisema anche senza essere fumatori. Il fumo distrugge l'elastina e per questo il fumo è altamente sconsigliato per una persona con sindrome di Marfan.

CI SONO ALTRE CARATTERISTICHE DELLA SINDROME DI MARFAN?

Striatura sulla pelle (strie distensae) possono capitare a chiunque soprattutto come risultato di gestazioni o peso perduto o aumentato. Per le persone con sindrome di Marfan vi è una predisposiziorie allo sviluppo di striae in tenera età e senza modificazioni di peso. Le striae tendono a comparire in siti sottoposti a stress come le spalle, anche e fondo schiena. Sebbene alcune persone ritengano le strie un problema estetico, non costituiscono alcun rischio e non necessiterebbero di alcun trattamento il che è molto positivo perché in realtà non esistono mezzi efficaci per prevenirle e per rimuoverle.
Alcune creme cosmetiche possono aiutare a coprire queste smagliature in occasioni particolari. Queste creme sono anche utili per il torace o in altre parti del corpo dopo gli interventi chirurgici.
La crescita eccessiva nella sindrome di Marfan raramente necessita di un trattamento. L'altezza di molte donne varia fra 1,55m e 1,86 mentre gli uomini vanno da 1,55m a 1,95m.
La terapia ormonale per prevenire la crescita eccessiva non ha dato risultati soddisfacenti e nelle donne può condurre a un indebolimento della parete aortica come nella gravidanza. Questa terapia deve essere iniziata prima della pubertà con prevedibili problemi psicologici di essere uno dei più giovani dei proprio gruppo a passare attraverso gli stadi della pubertà. E' probabilmente meglio accettare l'alta statura e trovarsi un abbigliamento appropriato.
Altri segni di debolezza del tessuto connettivo riguardano l'ernia, le vene varicose e problemi al menisco. I pazienti spesso si lamentano di essere magri fatto dovuto alla muscolatura più sottile e mancanza di crasso sottocutaneo. Un esercizio blando può aumentare il tono muscolare ma bisogna evitare il sollevamento di oggetti pesanti. Una facile affaticabilità è un sintomo frequente ed è probabilmente dovuto alla sottile muscolatura oltre al senso di fatica causato dalla sovratensione delle terminazioni nervose nel legamenti, tendini e muscoli. Questa sovratensione si verifica anche con attività normali e può produrre un dolore di basso grado che è interpretato come fatica. E' preferibile proporzionare le attività per evitare fatiche pesanti. Occupazioni sedentarie sono la cosa migliore se esiste questo problema ed è consigliabile vivere vicino al proprio posto di lavoro. Mal di testa e mani e piedi freddi possono essere segni di insufficiente circolazione sanguigna. Bambini con la sindrome di Marfan che hanno infezioni croniche all'orecchio dovute a tonsille ed adenoidi ingrossate generalmente migliorano sensibilmente dopo la rimozione chirurgica di questi tessuti ostruenti.

COSA CAUSA LA SINDROME DI MARFAN?

La causa può essere analizzata secondo vari livelli. La risposta più corretta e diretta è affermare che un singolo gene (mutante) provoca la condizione. Un gene è l'unità fondamentale dell'ereditarietà; l'uomo ne possiede 50-100 mila, ognuno composto da DNA e organizzato in cromosomi. Molti geni operano in coppia. Un membro della coppia è ereditato dalla madre ed uno dal padre. In un individuo con sindrome di Marfan, il gene Marfan può essere ereditato o da un genitore affetto oppure da un genitore non affetto ma che ha avuto una mutazione negli spermatozoi o nell'uovo (25% dei casi).
Quando molti scienziati discutono della causa sono comunque interessati a cosa fa il mutante Marfan o cosa non fa per generare la sindrome.
Il gene Marfan produce una modificazione in una delle proteine che forniscono forza la tessuto connettivo, una proteina chiamata fibrillina. Una mutazione nel gene per la fibrillina. che risiede nel cromosoma 15, conduce alla produzione di fibre più corte e più deboli che non funzionano nel modo normale. Questi cambiamenti nel C'ene, e nelle fibre della fibrillina, se riscontrati nella famiglia, possono essere impiegati come un test diagnostico per membri della famiglia sospettati di avere la sindrome ed, in alcuni casi, possono essere impiegati anche per test prenatali.
La proteina fornisce forza ed elasticità a molte parti del corpo fra cui il bulbo oculare (nelle piccole fasce che sostengono il cristallino al suo posto), il cuore ed i vasi sanguigni, particolarmente nella parte iniziale dell' aorta, la pelle, i tendini, i legamenti, le giunture ed anche nelle ossa. Per questo motivo un cambiamento nella produzione di questa proteina spiega le caratteristiche tipiche della sindrome di Marfan.

COME SI PUO' DIAGNOSTICARE LA SINDROME DI MARFAN?

Clinicamente, la diagnosi deve fondarsi sulle caratteristiche manifestate dall'individuo. Comunque. la sindrome di Marfan è caratteristica di molti condizioni ereditarie in cui il numero e la profondità delle caratteristiche sono considerevoli, quello che gli scienziati chiamano "variabilità".
Ciò significa che delle persone avranno solo poche manifestazioni mentre altre ne avranno tante. Siccome molte caratteristiche progrediscono con gli anni la diagnosi appare più ovvia nelle persone più anziane. Ma i bambini, anche i neonati, nelle famiglie ove la sindrome di Marfan si sia già manifestata, possono e dovrebbero essere esaminati.
Per queste ragioni, una diagnosi dovrebbe essere effettuata da medici che hanno esperienza di questa condizione.

La diagnosi deve considerare:

I. Una dettagliata storia medica e familiare.

2. Un completo esame fisico.

3. Un' approfondita analisi oculare fatta da un oculista che esamini la dislocazione del cristallino con dilatazione completa della pupilla.

4. Una lastra al torace per riscontrare eventuali cisti ai polmoni, allargamento del cuore e dell'aorta e curvatura della spina dorsale.

5. un eco cardiogramma per valutare il coinvolgimento del sistema cardiovascolare che non è sempre facile da individuare con altri esami.

OGNI PAZIENTE CON SOSPETTA SINDROME DI MARFAN DEVE ESSERE SOTTOPOSTO AD UN ECOCARDIOGRAMMA

Questa serie di passi è importante non solo per valutare la diagnosi ma per individuare quel problemi che necessitano di un trattamento immediato o di lungo termine.
In tre quarti dei casi, vi sarà una storia familiare di altri membri colpiti direttamente in relazione con il paziente. In questo caso, il medico può richiedere un prelievo di sangue per ciascun membro della famiglia colpito o non colpito, per provare il legame con il gene della fibrillina sul cromosoma 15. Ciò conferma la diagnosi ed anche fornisce un test diagnostico per altri membri della famiglia a rischio. Una biopsia della pelle di un membro della famiglia colpito può rivelare la mutazione della fibrillina che può essere impiegata come test diagnostico.
Nel caso di una mutazione spontanea che produce questa condizione per la prima volta in un paziente, può essere necessario un piccolo campione di sangue o la biopsia della pelle per dimostrare una mutazione nel gene della fibrillina od una produzione anormale delle celluledell'epidermide.

CHI PUÒ ESSERE COLPITO?

Uomini e donne di qualunque razza o gruppo etnico possono essere colpiti e nessun gruppo sembra essere particolarmente soggetto. In alcune famiglie i maschi con questa condizione sono più gravemente colpiti delle femmine.
La sindrome di Marfan è più diffusa di quanto i libri o gli scienziati vogliono far credere e comunque anche la stima di 5 su 10.000 in Gran Bretagna non è del tutto confermata. Comunque si valuta che in quel paese le persone colpite dovrebbero essere almeno 5 mila. La sindrome di Marfan è così uno dei difetti ereditari più comuni dato che è più diffusa della fibrosi cistica e dell'emofilia.